Após a quinta temporada terminar de forma surpreendente e emocionante, o sexto ano acaba por começar de forma triste, pois após toda cirurgia, O' Mallei acaba morrendo, para a tristeza de todos, deixando um clima de muita decepção, tanto para os médicos como também para quem assiste o seriado. A sexta temporada acaba continuando com todo o drama que estamos acostumados, seguindo com a boa qualidade que a trama vem apresentando. Uma das principais características de Grey's Anatomy é entregar muita emoção, através de histórias que causam impacto. A boa noticia é a recuperação de Izzie, que se vê curada da doença. Por outro lado, vemos uma disputa entre Richard e Derek pelo cargo de chefe de cirurgia do hospital.
O hospital Seattle Grace acaba sofrendo com uma crise financeira, e a única alternativa é uma fusão com o hospital Mercy West, fazendo com que aumente o numero de médicos, assim como também as disputas, pois nenhum deles quer ser demitido. Entre os novos personagens temos a entrada de Jackson e April, que são bastante competitivos. Em meio a cortes de funcionários, Izzie acaba sendo demitida, deixando um bilhete para Karev dizendo que vai embora. Owen começa a fazer terapia para lidar com o trauma da guerra, e sem o hospital possuir cardiologista, acaba trazendo sua amiga Teddy para o trabalho, O problema é que ele tinha um caso com Teddy no passado, que leva Cristina a encerrar o namoro com ele quando fica sabendo. Um dos grandes momentos da temporada é a complicada cirurgia que Derek acaba fazendo na cabeça de um paciente. Richard volta a beber, e com isso acaba perdendo o cargo, levando Derek a ser o novo chefe de cirurgias, apesar de perceber que nesse cargo o que ele menos faz são cirurgias.
O relacionamento entre Mark e Lexie termina quando a filha do médico surge gravida e querendo morar com ele. Enquanto Lexie acaba se envolvendo com Karev, Mark se vê frustrado, pois a filha entrega o neto dele para a adoção, já que ela não quer cuidar do bebê. Tedddy é oficializada no cargo de cardiologista, mesmo contra a vontade de Owen. Além disso, ela busca ensinar Cristina nessa área, pois vê muito talento nela. Bailey começa a namorar o anestesista chamado Ben. Mark tenta namorar com Tedddy, achando que ela também quer uma família como ele, mas acabam não dando certo juntos. O final da temporada é emocionante e começa com Richard operando uma mulher, mas ela acaba falecendo, para a revolta do esposo, chamado Gary. Após tentar processar o hospital, Gary invade o local armado, buscando vingança contra os médicos. Ele chega a acertar Karev e também atira no ombro de Owen, os deixando feridos. Quando Gary encontra Derek, atira no peito, deixando Meredith desesperada. Derek é levado as pressas para cirurgia comandada por Cristina. Ainda assim, Gary entra na sala, querendo a morte do médico. Jackson usa de inteligência e engana Gary, fingindo ter desligado os aparelhos. Enquanto Gary sai da sala, a cirurgia segue e Derek é salvo. Richard entra no hospital para conversar com Gary, que com apenas uma bala, acaba se suicidando. Com tanta pressão, Meredith acaba sofrendo um aborto espontâneo, mas não conta para Derek, já que não vê necessidade.
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