O drama médico chega no seu terceiro ano, conseguindo um grande sucesso através das histórias vividas por eles dentro do hospital. Nessa temporada vemos os médicos vivendo uma transição na carreira, onde podem deixar de serem residentes para enfim se tornarem médicos formados de verdade. Addison tenta fazer com que o seu relacionamento com Derek de certo, mas quando ela encontra uma calcinha nas coisas dele, acaba por terem o casamento terminado. Ela passa então a se envolver com Mark. Izzie recebe um cheque de alto valor do pai de Danny, que queria que ela viesse a receber tal grana. Com esse dinheiro, Izzie decide investir na criação de uma clinica particular. Karev passa a trabalhar na equipe de Mark, mas é tratado sempre como um mero empregado.
Burke passa a ter tremedeira nas mãos, não conseguindo realizar as cirurgias. Aproveitando a oportunidade, Cristina começa a entrar nas cirurgias do cardio e passa então a assumir as funções que Burke não consegue, de forma escondida. Isso faz com que ela passe a estudar mais e melhorar como médica. Os dois passam também a se relacionar e falar sobre casamento. A esposa de Richard quer que ele abandone o hospital e a medicina para poder investir mais no casamento, mas quando ele resolve largar tudo, descobre que ela acabou traindo ele. O' Malley fica sabendo que Burke esta tendo problemas com as mãos. Sendo assim, Derek acaba tendo que operar o amigo, fazendo com que ele volte a conseguir cumprir suas funções como cirurgião. Addison e Mark combinam de não saírem com ninguém, para ver se o relacionamento deles é forte, mas acontece que Addison acaba transando com Karev, e Mark acaba vendo. Um dos pontos altos da temporada é quando ocorre um acidente na balsa da cidade, levando os residentes a tratarem de vários casos de machucados e ferimentos.
Izzie acaba vivendo um drama, ao receber no hospital a sua filha que não via a muitos anos, mas que estava com leucemia. O'Mailley começa a namorar Callie, que é uma médica ortopedista muito boa. Apesar do namoro, as amigas de O'Mailley não concordam muito com o relacionamento entre eles. A madrasta de Meredith, chamada Susan, começa a se aproximar dela, tentando reatar o relacionamento entre Meredith e seu pai. Acontece que quando Susan vai ao hospital com um soluço, acaba tendo complicações e falece, deixando o pai de Meredith revoltado com a filha, a culpando pela morte da esposa, chegando a dar um tapa na cara dela e impedindo que ela vá ao enterro. Richard escolhe Derek para ser o chefe de cirurgia, mas ele recusa a oferta. Os residentes vão fazer a aprovação para se tornarem médicos e todos acabam passando, menos O'Mailley, que é reprovado. Karev se apaixona por uma paciente que perder a memória, mas quando ela se lembra que é casada, ele a deixa ir. Chega o dia do casamento entre Burke e Cristina, mas o médico acaba a abandonando no altar, indo embora da cidade. Callie é escolhida como chefe dos residentes, deixando Bailey com ciúmes. Agora com novos médicos, uma nova turma de residentes chegam ao Seattle Grace, entre eles a imã paterna de Maredith, chamada Lexie.
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