Com a chegada de Addison, a verdade acaba sendo revelada, que na verdade Derek e ela tinham um casamento de onze anos, mas que terminou em conflito porque Derek acabou encontrando Addison o traindo com o melhor amigo dele. Ainda assim, Derek decide que vai apostar na restauração do seu casamento, já que Addison vai acabar ficando como médica do hospital, deixando Meredith triste. Richard acaba ficando afastado para poder se recuperar de sua cirurgia e em seu lugar como diretor quem assume a posição é Burke. Sendo muito focado, Burke termina seu namoro com Cristina, para se dedicar a sua nova função. "Greys'Anatomy" acaba em sua segunda temporada aumentando o número de situações dramáticas, sendo uma das grandes qualidades da série.
Addison é uma obstetra e ela leva Izzy a cuidar de um bebê terminal, para que ela viesse a não ser uma pessoa emotiva como ela foi antigamente. Karev começa a namorar com Izzie, e a garota começa a perceber que el não é uma pessoa ruim. Também é revelado que quando adolescente, Izzie acabou tendo uma filha, mas entregou para a adoção, enquanto Karev possui muitos problemas familiares. Molly, uma irmã por parte de pai de Meredith aparece no hospital, e a madrasta diz que o pai de Meredith se afastou dela devido a dor da traição de Ellis. É revelado que Meredith tem uma irmã que estuda medicina. Richard começa a visitar Ellis na casa de repouso. O médico de cirurgia plástica, chamado Sloan, surge no hospital, e é recebido com um soco na cara dado por Derek, após o neuro cirurgião ver Sloan conversando com Meredith. Na verdade, Sloan é o melhor amigo de Derek, que teve um caso com Addison. Com o retorno de Richard a diretoria do hospital, Burke retoma suas funções como cardiologista, e assume o seu namoro com Cristina. Em um momento de tristeza, Meredith acaba transando com O'Mallei, mas ela se arrepende da atitude no dia seguinte.
Acontece um caso onde o paciente chega ao hospital com uma bomba dentro do corpo, e então de forma dramática, Meredith acaba tendo que segurar a bomba enquanto o paciente é salvo. Bailey estando grávida acaba entrando em trabalho de parto e tem o seu bebê, enquanto seu esposo chamado Tucker acaba sofrendo um acidente, tendo que ser operado as pressas. Um homem entra armado no hospital e acaba atirando em Burke, que também acaba tendo que passar por cirurgia. O'Maillei cai da escada e desloca o ombro, e quando é tratado pela ortopedista Callie acaba se apaixonando. Os dois começam então a namorar. Meredith começa a se envolver com um veterinário, mas por fim acaba retomando o seu caso com Derek. Em um dos momentos mais marcantes da série, surge um paciente chamado Denny, que necessita de um transplante de coração. Izzie se apega a ele e acaba se apaixonando, chegando até mesmo a passar o nome dele na frente do transplante, enganando Burke, e assim Denny acaba sendo operado. Uma sobrinha de Richard é tratada no hospital, e realiza o seu sonho de ter um baile, com todos os médicos participando. Enquanto isso, Denny tem complicações e morre, deixando Izzie muito triste. Izzie então revela a todos a fraude médica que cometeu e se demite do hospital.
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