No novo ano do seriado que busca mostrar a vida dos médicos e seus dilemas na vida pessoal, trouxe várias emoções e uma nova fase na vida de cada personagem. Dessa vez, os antigos internos passaram a serem residentes, possuindo cada um deles um novo interno para serem responsáveis. Entre eles está a garota Lexie, que é imã de Meredith por parte de pai. Lexie tenta se aproximar da irmã, já que a admira por ser uma ótima médica. De inicio a Meredith não quer aproximação, mas então com o desenrolar das coisas as duas passam a se aproximar. Enquanto isso, o relacionamento de Meredith com Derek passa por idas e vindas, com o médico querendo compromisso mais sério a ponto de construírem uma casa juntos, mas Meredith sempre da desculpas, fugindo desse novo passo da sua vida.
Callie em sua nova função de residente chefe passa muitas dificuldades, porque os residentes não seguem as suas direções, sendo necessária a intervenção de Bailey, que a ajuda nos momentos difíceis. Richard acaba descobrindo que Bailey está atuando sem estar no cargo, e assim tira Callie da função e entrega o cargo de residente chefe para Bailey, que se emociona, já que foi algo que ela sempre desejou. O'Mailley conta para Callie que acabou traindo ela e os dois terminam. Acontece que o relacionamento de O'Mailley com Izzie acaba não dando certo, com os dois preferindo serem apenas amigos. Um outro namoro que acontece é entre Karev e Lexie, que passam até a morar juntos, em um apartamento bastante feio, que Lexie tenta fazer ficar bonito. Burke ganha um renomado prêmio do mundo da medicina, deixando Cristina brava, já que ela o ajudou quando ele não estava bem e não foi citada em nenhum momento pelo cardiologista. Erica acaba sendo a nova chefe da cardiologia do hospital, mas ela não é boa na relação com as pessoas, precisando que Richard venha a conversar com ela.
O casamento d Bailey com Tucker vai muito mal, pois ela só vive focada no trabalho. Com isso o casamento acaba terminando. Para tentar amenizar suas diversas tarefas, Bailey passa o comando de sua clinica para Izzie. Derek acaba beijando e se envolvendo com sua assistente chamada Rose, deixando Meredith brava com ele. O'Mailley passa a ser assistente de Richard e ganha uma nova chance de fazer a prova para ser aprovado como residente, e após isso ele consegue ser aprovado. Richard é recebido de volta em casa por sua esposa. Meredith começa a passar por terapia para resolver seus traumas internos com a mãe. O relacionamento dela com Derek é retomado quando os dois passam a fazer uma pesquisa para descobrir a cura de um raro tumor na cabeça dos pacientes. O problema é que muitas pessoas morrem, e apenas na última chance eles conseguem salvar uma pessoa, porém já tinha sido ultrapassado o número de pessoas aprovadas pelo conselho de medicina. Para comemorar, Meredith vai até o terreno do projeto de Derek, e acende velas para iluminar o local, com ela aceitando construir a casa para morarem juntos. O problema é que Derek quer primeiro resolver a sua situação com Rose
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